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L'étude a été négativement impactée par la pandémie de la COVID-19 et n'a pas atteint le critère d'évaluation principal. Cependant, les résultats valident l'interaction entre le traitement par dalcetrapib et le génotype AA au variant rs1967309 dans le gène ADCY9.

LONDRES et MONTRÉAL, le 21 juillet 2022 - DalCor Pharmaceuticals a annoncé les résultats de dal-GenE, étude de phase 3 en médecine de précision cardiovasculaire avec la publication de " Pharmacogenetics-guided dalcetrapib therapy after an acute coronary syndrome : the dal-GenE trial " dans l’European Heart Journal1.

L'étude dal-GenE (DAL-301) a été lancée pour déterminer la capacité du dalcetrapib à réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires (CV) dans une population ayant eu un syndrome coronarien aigu (SCA) dans les 1 à 3 mois précédant la randomisation (N=6147) et identifiée comme porteuse du génotype AA au variant rs1967309 du gène de l'adénylate cyclase de type 9 (ADCY9), tel que déterminé par le test de génotype cobas® ADCY9. Ce génotype AA est porté par environ 20% de la population générale et jusqu'à 40% chez les personnes d'origine africaine. Les patients éligibles ont été traités de manière optimale pour les facteurs de risque CV. Le critère d'évaluation principal pré-spécifié était le délai précèdent le premier événement du composite de décès d'origine cardiovasculaire, d'arrêt cardiaque ressuscité, d'infarctus du myocarde (IM) non fatal ou d'accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal.

Dans l'étude dal-GenE, le traitement par le dalcetrapib dans l'analyse en intention de traiter (ITT) n'a pas donné de résultat statistiquement significatif, l'événement composite du critère principal étant survenu chez 9,5 % des patients du groupe dalcetrapib, contre 10,6 % dans le groupe placebo (hazard ratio (HR) 0.88 ; IC à 95 % 0.75-1.03 ; p=0.12).

Cependant :
- Sur les infarctus fatals et non fatals, le traitement par dalcetrapib a montré une réduction du risque relatif de 21% par rapport au placebo (5.9% vs 7.3% ; HR 0.79 ; 95% CI 0.65-0.96 ; p=0.02). Le dalcetrapib a été sûr et bien toléré dans l'essai dal-GenE.
- Pendant les sept mois précédant la pandémie de la COVID-19, la réduction relative du risque et la valeur statistique p de l'étude dal- GenE étaient constamment cliniquement significatifs (HR< 0.85) et statistiquement significatifs (p<0.05).
- Les résultats de l'étude censurés a la date de janvier 2020, avant la pandémie de la COVID-19, ont montré une réduction du risque relatif de 18 % (HR = 0.82, IC à 95 %, 0.68-0.98 ; p=0.03) sur la survenue du critère d'évaluation principal dans le groupe traité par le dalcetrapib par rapport au placebo, ce qui indique que le dalcetrapib semble être associé à ce bénéfice jusqu'à l'émergence de la COVID-19.

- La COVID-19 est apparue dès janvier 2020 dans le monde entier et a eu un impact global sur les soins cardiovasculaires. En particulier, le nombre de patients diagnostiqués et hospitalisés pour un infarctus du myocarde a fortement diminué, tandis que les décès ont augmenté. Les paramètres de l'étude dal-GenE semblent avoir été affectés durant les 17 derniers mois de suivi qui ont eu lieu pendant la pandémie de la COVID- 19. Le rapport entre les événements non fatals et les décès a chuté de 1.7 à 0.9 pendant cette période, très probablement en raison d'une réduction des déclarations d'événements non fatals et d'une augmentation des décès CV et non CV pendant la pandémie par rapport à la période pré-COVID. Ce résultat est cohérent avec la publication de l'impact de la pandémie sur les soins cardiovasculaires2.
- Une analyse de sensibilité pré-spécifiée sur le traitement du critère d'évaluation principal a montré une réduction du risque relatif de 17% avec le traitement par dalcetrapib par rapport au placebo (7.8% vs. 9.3% ; HR 0.83 ; 95% CI 0.70-0.98, p=0.03).
- D'autres analyses pré-spécifiées ont démontré que les patients présentant un risque plus élevé bénéficiaient davantage du traitement par le dalcetrapib. Chez les patients atteints de diabète de type 2, la réduction du risque relatif observée avec le dalcetrapib était de 23% par rapport au placebo (HR = 0.77 ; IC à 95%, 0.60-0.99, p=0.04).
- En Amérique du Nord, où les patients randomisés présentaient un risque plus élevé, ils ont bénéficié d'une réduction du risque relatif de 41% du critère composite principal (HR 0.59 ; IC à 95%, 0.42-0.82, p=0.002). En revanche, les pays où les patients etaient à faible risque, représentant 20 % des patients randomisés, on n’a pas observé de bénéfice significatif.

Avant l'étude COVID-19, l'efficacité clinique du dalcetrapib observée dans l'étude dal-GenE était également conforme à celle de l'analyse rétrospective menée chez les patients ayant le génotype rs1967309 AA dans l'étude dal-OUTCOMES3. L'ensemble de ces données valide l'hypothèse pharmacogénétique selon laquelle le dalcetrapib peut améliorer en toute sécurité, au-delà de la norme de soins actuelle, le pronostic des patients atteints de SCA ayant le génotype rs1967309 AA. DalCor travaille en étroite collaboration avec les autorités de sante pour déterminer la voie à suivre pour l'approbation du dalcetrapib pour le traitement des patients ayant le génotype rs1967309 AA après un SCA.

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À propos de DalCor
DalCor est une société biopharmaceutique qui se concentre sur les maladies cardiovasculaires, le plus grand problème mondial en matière de santé publique. Notre objectif est de fournir le premier médicament pharmacogénomique de précision dans le domaine des maladies cardiovasculaires qui cible spécifiquement les patients ayant le génotype ADCY9 AA. Pour plus d'informations, veuillez consulter le site dalcorpharma.com.

À propos de dal-GenE
dal-GenE était un essai clinique randomisé en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlé par placebo, comparant le dalcetrapib administré par voie orale à raison de 600 mg une fois par jour à un placebo dans un rapport de 1:1 chez des patients présentant un syndrome coronarien aigu dans un délai de 1 à 3 mois et ayant le génotype AA au variant rs1967309 dans le gène ADCY9. Au total, 6147 patients ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir une fois par jour 600 mg de dalcetrapib ou un placebo.

Le critère d'évaluation principal était le délai précèdent le premier événement du composite de décès d'origine cardiovasculaire, d'arrêt cardiaque ressuscité, d'infarctus du myocarde (IM) non fatal ou d'accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal.

Les participants ont été recrutés dans 630 sites d'essais cliniques situés en Amérique du Nord, Amérique du Sud, Europe, Moyen-Orient, Afrique du Sud, Australie et Nouvelle-Zélande. Les patients étaient éligibles s'ils avaient au moins 45 ans, avaient été récemment hospitalisés pour un syndrome coronarien aigu au cours des 1 à 3 mois précédents, étaient cliniquement stables, avaient été traités selon les directives pour réduire le LDL-cholestérol au minimum jusqu'à un niveau cible inférieur à 2.6 mmol/L, et avaient été confirmés dans un laboratoire central qu'ils avaient le génotype AA au variant rs1967309 du gène.

À propos du dalcetrapib
Le dalcetrapib est potentiellement le premier médicament pharmacogénomique de précision dans les maladies cardiovasculaires développé pour les patients ayant le génotype ADCY9 AA. Un test de diagnostic, développé en collaboration avec Roche Molecular Systems, identifie les patients porteurs du génotype ADCY9 AA qui pourraient potentiellement bénéficier d'un traitement au dalcetrapib. DalCor a obtenu les droits mondiaux pour développer, fabriquer et commercialiser le dalcetrapib dans le cadre d'un accord de licence et de collaboration avec Roche.

Références
1. Tardif JC, Pfeffer MA, Kouz S, et al. Pharmacogenetics-guided dalcetrapib therapy after an acute coronary syndrome: the dal-GenE trial. Eur Heart J 2022. European Heart Journal (2022) 00, 1–10 https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac374
2. Nadarajah R, Wu J, Hurdus B, et al. The collateral damage of COVID-19 to cardiovascular services: a meta-analysis. European Heart Journal (2022) 00, 1–15 https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac227.
3. Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012;367(22):2089–2099.

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