Biochimie cellulaire

Nous étudions les mécanismes de transduction du signal induit par l'endothéline au niveau du ventricule myocardique chez l'adulte. L'hypertrophie myocardique, une cause majeure de maladies cardiaques au même titre que l'infarctus du myocarde et les arythmies cardiaques, apparaît lorsque le coeur est exposé à une augmentation chronique des résistances périphériques et/ou de facteurs neurohormonaux.

Certains autocoïdes tels que endothéline, angiotensine II et les agonistes 1 adrénergiques, ont des effets inotropes positifs et induisent l'hypertrophie cardiaque. Ces agents stimulent la production de diacylglycerol; celui-ci active des iso-enzymes spécifiques de la protéine kinase C (PKC) qui migre au niveau subcellulaire pour phosphoryler ses substrats. Une des cibles de la PKC est la cascade de la "mitogen-activated protein" (MAP) kinase se traduisant par l'activation de p42mapk et p44mapk. Une fois activés, p42mapk et p44mapk migrent dans le noyau et modifient l'expression génétique.

L'activation de p42mapk et p44mapk dépend de l'action d'une kinase spécifique, MEK (mitogen-activated/extracellular signal regulated kinase, MAP kinase kinase). L'activation de MEK dépend d'un groupe de kinases incluant Raf et MEK kinase. De plus, MEK kinase, Raf et/ou MEK sont activés par des iso-formes spécifiques de la PKC. Ces observations suggèrent que MEK pourrait être un élément-clé de la transmission du signal hypertrophique au niveau des myocytes cardiaques.

Une combinaison d'approches biochimiques et pharmacologiques à la fois in vivo et in vitro seront employées afin d'étudier les rôles respectifs de la PKC et de MEK dans les changements de croissance et de fonction ventriculaire induits par l'endothéline. Les résultats de cette étude nous permettront de mieux comprendre les mécanismes de transduction du signal dans un coeur sain et malade et d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement de l'hypertrophie cardiaque.

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