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Montréal, le 17 décembre 2015  – Dans une étude publiée dans la prestigieuse revue scientifique Cell Reports, l’équipe de recherche du Dr Gaétan Mayer, directeur du laboratoire de biologie cellulaire et moléculaire à l'Institut de Cardiologie de Montréal et professeur en médecine à l’Université de Montréal, a identifié une protéine présente dans le foie qui protège le récepteur responsable de l’élimination du LDL-cholestérol, communément appelé « mauvais cholestérol », contre la dégradation par la protéine PCSK9.

Les cellules du foie ont un récepteur, le LDLR, qui élimine le LDL-cholestérol sanguin, la principale cause de l’athérosclérose et des maladies cardiovasculaires. Cependant, les mêmes cellules produisent aussi abondamment PCSK9, une protéine qui provoque la dégradation du LDLR et qui cause ainsi une augmentation importante du mauvais cholestérol. Les chercheurs Steve Poirier, stagiaire postdoctoral et premier auteur de l’article, Maya Mamarbachi, assistante de recherche, Gaétan Mayer ainsi que leurs collaborateurs de la University of Southern California ont identifié la GRP94 comme étant une protéine qui lie PCSK9 à l’intérieur du foie et qui prévient naturellement la dégradation complète du LDLR. Lorsqu’ ajoutée hors de la cellule, la GRP94 ou un fragment de celle-ci sont capables de bloquer la dégradation du récepteur.

Il est maintenant indéniable que PCSK9 constitue une cible thérapeutique de premier choix pour réduire le cholestérol sanguin et diminuer le risque de crise cardiaque et d’accidents vasculaires cérébraux. En effet, des mutations génétiques qui inactivent le gène PCSK9 procurent une protection quasi totale contre les maladies cardiovasculaires en réduisant de plus de 80% le taux de LDL-cholestérol sanguin. Basé sur de larges études cliniques, les agences de réglementations européennes, la U.S. Food and Drug Administration et Santé Canada ont récemment approuvé l’utilisation d’anticorps dirigés contre PCSK9 comme agents thérapeutiques réduisant le LDL-cholestérol à des niveaux jamais observés et ce, sans effet secondaire apparent. Similairement, cette découverte fondamentale sur le mécanisme d’inhibition de PCSK9 par la GRP94 ouvre la porte à une nouvelle approche thérapeutique ciblée visant aussi à réduire les niveaux de LDL-cholestérol et les maladies cardiovasculaires.

Des nouvelles fonctions de PCSK9 identifiées

Une autre étude menée par l’équipe du Dr Gaétan Mayer a permis d’identifier une nouvelle cible pour la convertase de proprotéines PCSK9. Dans un article publié dans la prestigieuse revue scientifique Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology (ATVB), les chercheurs ont identifié un récepteur d’acides gras, FAT/CD36, qui est exprimé à la surface des cellules, comme cible de PCSK9. La liaison de PCSK9 à FAT/CD36 entraîne la dégradation du récepteur, qui est responsable du transport cellulaire des acides gras. En effectuant des recherches sur des souris, ils ont également découvert que l’absence de PCSK9 entraîne l’accumulation d’un excès de gras dans les cellules du foie (hépatocytes) des animaux lors du vieillissement. Le nouveau récepteur identifié comme cible de PCSK9 est également présent sur les cellules adipeuses où il est responsable de la majorité de la captation d’acides gras au niveau abdominal. 

En plus de son rôle dans l’hypercholestérolémie, PCSK9 semble donc limiter l’entrée des acides gras dans les organes comme le foie et le tissu adipeux. Puisque PCSK9 s’avère être une cible thérapeutique de premier choix pour la prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires et que deux inhibiteurs de PCSK9 ont déjà été approuvés par la Food and Drug Administration américaine et par l’Agence Européenne du Médicament, il apparait important d’en connaître tous les sites d’action potentiels et la découverte de Dr Mayer et de son équipe de chercheurs lève le voile sur de nouvelles fonctions de PCSK9.

Les recherches menées par l’équipe du Dr Mayer ont été financées par les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC), la Fondation des Maladies du Cœur et de l'AVC, la Fondation Canadienne pour l’Innovation (FCI) et par la Fondation de l’Institut de Cardiologie de Montréal.

• Référence : Poirier S, Mamarbachi M, Chen WT, Lee AS, Mayer G. GRP94 Regulates Circulating Cholesterol Levels through Blockade of PCSK9-Induced LDLR Degradation. Cell Reports. 2015, 13:1-8.  PubMed PMID: 26628375. http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2015.11.006

• Référence : Demers A, Samami S, Lauzier B, Des Rosiers C, Sock ET, Ong H, Mayer G. PCSK9 Induces CD36 Degradation and Affects Long-Chain Fatty Acid Uptake and Triglyceride Metabolism in Adipocytes and in Mouse Liver. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015, 35:2517-2525.  PubMed PMID: 26494228.

À propos de l’Institut de Cardiologie de Montréal

Fondé en 1954 par le Dr Paul David, l’Institut de Cardiologie de Montréal (ICM) vise constamment les plus hauts standards d’excellence dans le domaine cardiovasculaire par son leadership en recherche clinique et fondamentale, en soins ultraspécialisés, en formation des professionnels et en prévention. L’ICM est affilié à l’Université de Montréal. Selon Research Infosource, l’Institut de Cardiologie de Montréal se classe premier au Canada parmi les hôpitaux de recherche pour ce qui a trait à l’intensité de la recherche et aux investissements consentis par chercheur.

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Renseignements:

Geneviève King-Ruel
Conseillère en communication
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